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《现代细胞外基质分子生物学（第3版）》共49章，详细介绍了细胞外基质分子生物学、代谢调控及其与临床医学的关系：一方面，对胶原蛋白、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白、聚合素、二聚糖、骨涎蛋白等细胞外基质成分进行了详细阐述；另一方面，对细胞外基质代谢调控相关的结构基础、基质金属蛋白酶、组织型金属蛋白酶抑制剂、细胞外基质代谢相关信号转导通路，以及细胞外基质与胚胎发育、免疫系统发育、衰老、损伤修复、硬化性心脏病、肝纤维化、肾脏疾病、肺纤维化、中枢神经系统疾病、骨关节疾病、血液疾病、肿瘤转移、皮肤疾病等进行了详细论述。

篇概论

章细胞外基质概论

节细胞外基质的分类

第二节细胞外基质的结构特点

第三节细胞外基质的生物学功能

第二篇细胞外基质分子生物学基础

第二章胶原蛋白

节胶原蛋白的结构

第二节胶原的生物合成

第三节胶原蛋白及其亚基

第四节胶原基因表达调控机制

第三章纤维粘连蛋白

节纤维粘连蛋白的结构

第二节纤维粘连蛋白基因转录物的剪切

第三节纤维粘连蛋白相关的信号转导过程

第四节纤维粘连蛋白的生物学功能及意义

第五节纤维粘连蛋白与相关疾病

第四章层粘连蛋白

节层粘连蛋白的分子结构

第二节层粘连蛋白的受体及信号转导

第三节层粘连蛋白的生物学意义

第五章双糖链蛋白聚糖

第六章二聚糖

节概述

第二节二聚糖与疾病

第七章骨涎蛋白

第八章软骨寡聚基质蛋白

节软骨寡聚基质蛋白的分子结构

第二节软骨寡聚基质蛋白的合成和分泌

第三节软骨寡聚基质蛋白的生物学意义

第九章弹性蛋白

节弹性蛋白的基因及分子结构

第二节弹性蛋白的基因表达及调控

第三节弹性纤维的形成

第四节弹性蛋白与临床相关疾病

第十章玻连蛋白

节玻连蛋白的分子结构

第二节玻连蛋白的生物学功能

第十一章腱生蛋白

第十二章巢蛋白

节巢蛋白的分子结构

第二节巢蛋白分子中的位点结构

第三节巢蛋白的基因表达与调控

第四节巢蛋白分子的糖基化位点

第五节巢蛋白的酶学降解

第六节巢蛋白的生物学功能

第七节巢蛋白的临床研究

第十三章多能素

节多能素的基因结构和蛋白结构

第二节多能素的功能

第三节多能素基因表达的调节

第十四章微纤维蛋白

第十五章纤维蛋白原

节纤维蛋白原的基因结构

第二节纤维蛋白原的蛋白结构

第三节纤维蛋白原的生物合成

第四节纤维蛋白原的功能

第五节纤维蛋白原的结构和功能关系

第六节纤维蛋白原的调控机制

第七节纤维蛋白原与疾病

第十六章纤维调节素

第十七章基膜聚糖

节基膜聚糖概述

第二节基膜聚糖与肿瘤

第三节基膜聚糖与眼部疾病

第十八章激活第Ⅶ因子

节FⅦ因子的基本结构与生物功能

第二节FⅦ与凝血因子Ⅶ缺乏症

第三节FⅦ与CHD

第四节重组活化凝血因子FⅦ

第十九章血栓黏合素

第二十章核心蛋白聚糖

节核心蛋白聚糖的结构

第二节核心蛋白聚糖与纤维化

第三节核心蛋白聚糖与肿瘤

第二十一童基底膜蛋白聚糖

第二十二章骨钙素

第二十三章骨连蛋白

节骨连蛋白基因和分子结构

第二节骨连蛋白的表达与调控

第三节骨连蛋白的生物学功能及其与临床疾病的关系

第二十四童骨桥蛋白

第二十五章骨形成蛋白

节骨形成蛋白概述

第二节骨形成蛋白各论

第二十六章选择素

节选择素的分子结构及功能

第二节选择素与临床疾病

第二十七童整合素

节整合素的分子结构及分布

第二节整合素的生物学功能

第三节整合素在生理、病理过程中的作用

第四节整合素拮抗剂及其生物学作用

第五节展望

第三篇细胞外基质的代谢调控

第二十八章细胞外基质代谢的结构基础

节信号分子的糖基化修饰与间质细胞分化调控

第二节糖基化修饰在干细胞向间质细胞分化过程中的作用

第三节糖基化修饰与成纤维细胞凋亡调控

第二十九章基质金属蛋白酶

节基质金属蛋白酶的分类

第二节基质金属蛋白酶的表达调控

第三节基质金属蛋白酶的功能

第三十章组织型金属蛋白酶抑制剂

节总论

第二节组织型金属蛋白酶抑制剂在肝纤维化中的应用研究

第三节组织型金属蛋白酶抑制刑与肾脏疾病

第四节组织型金属蛋白酶抑制刑与骨科疾病

第五节组织型金属蛋白酶抑制剂与肺部疾病

第六节组织型金属蛋白酶抑制剂与心血管疾病

第七节组织型金属蛋白酶抑制剂与消化系统疾病

第八节组织型金属蛋白酶抑制剂与生殖系统疾病

第九节组织型金属蛋白酶抑制剂与眼部疾病

第十节组织型金属蛋白酶抑制剂与其他疾病

第三十一章细胞外基质代谢相关信号转导

节TGF—p／Smad信号系统

第二节PPARy信号系统

第三节JAK／STAT信号系统

第四节Notch信号系统

第三十二章细胞因子与细胞外基质代谢

节参与细胞外基质合成及分解代谢的细胞因子及其作用

第二节与细胞因子相关的细胞外基质代谢疾病

第三十三章细胞微环境与细胞外基质代谢

第三十四章激素与细胞外基质代谢

节糖皮质激素与细胞外基质

第二节雌激素与细胞外基质

第四篇细胞外基质与临床医学

第三十五章细胞外基质与胚胎发育

第三十六章细胞外基质与免疫系统发育

节细胞外基质概述

第二节免疫系统发育

第三节细胞外基质与免疫系统发育

第三十七章细胞外基质与衰老

第三十八章细胞外基质与损伤修复

节参与损伤修复的因素

第二节组织损伤修复

第三十九章细胞外基质与心血管疾病

节细胞外基质与心血管构成

第二节细胞外基质与高血压

第三节细胞外基质与心肌梗死

第四节细胞外基质与动脉粥样硬化

第五节非胶原糖蛋白与心血管疾病

第四十章细胞外基质与肝纤维化

节肝脏中的细胞外基质蛋白类型

第二节肝脏中分泌细胞外基质的细胞类型

第三节肝脏细胞外基质的降解

第四节肝纤维化中的信号转导通路

第五节肝纤维化研究现况

……

第四十一章细胞外基质与肾脏疾病

第四十二章细胞外基质与肺纤维化

第四十三章细胞外基质与中枢神经系统疾病

第四十四章细胞外基质与骨关节疾病

第四十五章细胞外基质与血液疾病

第四十六章细胞外基质与肿瘤转移

第四十七章细胞外基质与皮肤病

第四十八章细胞因子拮抗剂与抗纤维化治疗

第四十九章干细胞与抗肝纤维化治疗

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书摘插图

篇 概论

　　章 细胞外基质概论

　　细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是指位于上皮或内皮细胞下层、结缔组织细胞周围，为组织、器官甚至整个机体的完整性提供力学支持和物理强度的物质。在简单的多细胞生物系统中，维系各个细胞之间的相互关系的细胞外基质，可能仅仅就是基底膜结构。在更为复杂的动物机体中，细胞外基质可有多种存在形式，如皮肤、骨、肌腱、韧带、软骨及广泛存在的基底膜等。

　　关于判断一种分子是否属于细胞外基质的范畴，应该有一定的依据和标准。作为一种细胞外基质成分，必须是基质结构中的一种成分，起到一定的结构作用。同时，必须是作为一种完整的蛋白质分子在细胞中合成之后，再分泌到细胞外。根据这样的一个标准，插入细胞膜结构中的蛋白聚糖，以及与细胞外基质之间虽然有十分密切的关系，但又不起结构性作用的成分，都不能算是细胞外基质的类型。因为跨膜蛋白的细胞外结构位点虽然与细胞外基质之间有十分密切的关系，但其主要的生物学功能是介导跨膜的信号转导，因而只能将其归属为细胞膜受体类。有些细胞外分子与细胞外基质之间有密切关系，或只是简单地滞留于细胞外基质中，这种蛋白质既不是细胞外基质的结构部分，如金属蛋白酶类、生长因子类及白蛋白等血浆蛋白类等，也不是细胞外基质蛋白的成分。细胞外基质不应该仅仅看成是为组织和机体提供力学支持及物理强度的组织部分，因为目前的研究越来越清楚地表明，这一类型的细胞外基质，对于其所作用的细胞类型中基因表达的方式，细胞的黏附、扩散及移行等表现都有极其深远的影响。相应地，在胚胎发育、纤维化发生、损伤修复及肿瘤发生与转移过程中发挥重要作用。近年来研究还深入探讨了细胞外基质分泌的信号通路及调节基质，如明确了miRNA对细胞外基质的调节作用等，相应地为通过调节细胞外基质进而对疾病进行干预提供了理论依据。

　　节 细胞外基质的分类

　　根据目前细胞外基质的定义和标准，所研究的细胞外基质达40余种，按照其英文字母顺序排列，如表1-1所示。

　　表1-1 细胞外基质蛋白的种类

　　结缔组织将机体其他部位的各种类型的组织结合在一起，承受运动时的冲击、维持机体各部位的形态，其主要组成成分就是不溶性的各种类型的纤维及一些可溶性的多聚体蛋白质分子。主要的纤维类型当属于胶原及弹性蛋白；主要的可溶性蛋白分子则是一些蛋白聚糖和糖蛋白分子。不同结缔组织，其结构与功能的不同则主要是由于结缔组织中这些细胞外基质蛋白各种成分各自的含量及所占的比例来决定的。需要承受巨大牵拉力量的结缔组织类型，如肌腱等，含有较多的纤维性胶原；而承受巨大压力的结缔组织类型，如软骨等，则含有较多的蛋白聚糖分子。总的说来，细胞外基质蛋白大体上可以分为胶原、蛋白聚糖和糖蛋白三大类，但有时也将蛋白聚糖和糖蛋白分子统称为非胶原蛋白。

　　一、胶原

　　胶原是一个由多种糖蛋白分子组成的家族。到目前为止，至少发现了30 余种胶原链（collagen chain）的编码基因，这些不同的胶原链，以不同的方式组合，可以形成至少16种以上的胶原三聚体糖蛋白分子。新的胶原链及胶原蛋白分子类型正在不断地被发现。许多类型的胶原蛋白具有非常复杂的结构，以至于鉴定一种蛋白质分子是否属于胶原的难度也越来越大。至少有三种类型的胶原组成蛋白聚糖分子的蛋白核心成分。其他几种类型的蛋白质，如补体C1q和乙酰胆碱酯酶的分子结构中，也含有胶原的基本结构单位，即三螺旋结构形式，但这些并不属于胶原蛋白类型。因为作为一种细胞外基质蛋白的成分，必须是与细胞外基质有关的结构密切相关的成分。

　　1.胶原的三螺旋结构 胶原的三螺旋结构是由3个α链多肽组成的。每一条胶原蛋白链都是左手螺旋构型，三条链又相互缠绕成右手螺旋，即超螺旋状结构。胶原链的一级结构中，每三个氨基酸残基中就有一个是甘氨酸残基，即为（Gly-X-Y）n的结构形式。因为只有甘氨酸残基的侧链较小，不至于影响三螺旋结构的形成。而X和Y位点上的第20～22位氨基酸残基是亚氨基氨基酸残基，即脯氨酸和羟脯氨酸残基。羟脯氨酸的羟基基团是三螺旋结构赖以形成的氢键基团。在螺旋和非螺旋结构位点区特定部位的赖氨酸与羟赖氨酸，对于胶原链的链内和链间稳定的共价交联、形成超分子的过程具有决定性的作用。羟赖氨酸残基位点还是潜在的糖基化位点，可以发生半乳糖化或葡糖半乳糖化。羟赖氨酸/赖氨酸的比例及羟赖氨酸的糖基化修饰程度，在不同的胶原分子，或是不同组织的同一种胶原分子中都是不同的。不同胶原分子的三螺旋结构的长度不同，或者是连续型结构，或者被非螺旋结构所分割。

　　2. 胶原的生物合成 胶原α链的合成符合其他类型分泌型蛋白合成的一般规律，但有一系列特殊的翻译后加工，包括脯氨酸和赖氨酸残基的羟基化等。羟赖氨酸残基的糖基化、酪氨酸的硫酸化、二硫键的形成、链间的结合、分泌及沉积到细胞外基质之前在非胶原位点区碳水化合物链及氨基聚糖链的加成等，都是胶原蛋白重要的翻译后加工形式。细胞外基质中不同类型的胶原分子及特殊的超分子结构有不同的修饰形式。

　　3. 经典的纤维胶原Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型胶原称为经典的纤维形成胶原，占体内总胶原的80%～90%。这三种胶原在细胞内以前体形式的前胶原合成，结构中形成三螺旋结构的序列是连续分布的，两端都是非螺旋结构位点，即多肽前体区。在纤维形成过程中，在N-或C-蛋白酶的作用下两端的多肽前体序列被水解掉，形成以三螺旋结构区为主、仅有较短的非螺旋结构区。胶原链的单体分子可以自发地形成纤维结构，每个单体分子中有234个氨基酸残基参与多聚体的形成，使其与相邻的单体分子之间产生**的静电与疏水作用效果。这一结构方式还使得赖氨酸/羟赖氨酸残基之间，无论是在螺旋结构区还是在非螺旋结构区，相距不到0.4D（1D相当于67nm长），使这些氨基酸残基之间形成稳定的共价交联。非螺旋区的ε-NH2 基团在赖氨酰氧化酶的催化作用下发生氧化；螺旋区的ε-NH2与醛基缩合为席夫碱基（Schiff’s base）。双功能交联与另外的赖氨酸羟/赖氨酸或组氨酸残基进行缩合，形成更为成熟的三功能交联。

　　Ⅴ型和Ⅵ型胶原虽然也划分为纤维胶原，只是从其结构序列与Ⅰ～Ⅲ型胶原分子结构的同源性角度来划分的。所有其他类型的胶原分子无论是其结构还是在细胞外基质中组织的方式，都有显著的差别。近的研究表明，或许不存在Ⅰ型、Ⅱ型或Ⅲ型胶原纤维，因为有些胶原是由不同的胶原链组合而成的异形分子，甚至在Ⅰ型和Ⅱ型胶原分子中发现有Ⅴ型和Ⅺ型胶原链的掺入。Ⅸ型、Ⅻ型和ⅩⅣ型胶原，只是结合在纤维表面上，对于胶原的反应性质具有修饰作用，因而称为三螺旋结构不连续的纤维相关胶原（fibril-associated collagen with interrupted triple helix，FACIT）。

　　4. 其他类型的胶原 纤维胶原与其他类型的胶原之间存在着两种类型的相互关系，但其他类型的胶原无论是结合在纤维胶原的表面还是其结构内部，都将改变纤维胶原的反应性质和能力。其他类型的胶原对于纤维胶原的影响，也随着组织类型的不同而有差别，即使是同一种类型的组织中，在不同的发育阶段，其影响也是不同的。另外，还有一些类型的胶原分子形成不同的结构形式，如Ⅳ型胶原参与三维网状结构的形成、Ⅵ型胶原形成串珠状纤维结构、Ⅶ型胶原形成反向平行二聚体形式的锚定纤维结构、Ⅷ型胶原与六边形晶格结构的形成有关。

　　二、蛋白聚糖

　　蛋白聚糖（proteoglycan）是由一系列相差很大的蛋白质分子组成的一个家族，其结构特点是一个核心蛋白分子与一个或多个氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）侧链相结合。这类分子在动物细胞中广泛分布，参与一系列不同的生物学功能。蛋白聚糖分子可以存在于细胞外，与细胞膜呈结合状态，在细胞内则是以颗粒状态储存。绝大部分的蛋白聚糖分子与细胞外基质之间有着极为密切的关系，但也有些蛋白聚糖分子与细胞外基质无关。蛋白聚糖分子的结构不同，不仅仅是指其核心蛋白的结构不同，其氨基聚糖分子的类型和大小也不一样。在不同的发育阶段，细胞表达不同类型的蛋白聚糖分子。氨基聚糖复杂的碳水化合物类型主要包括硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）、硫酸皮肤素（dermatan sulfate）、硫酸角质素（keratan sulfate）、硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）和透明质酸（hyaluronan，HA）。这些分子的共同特点是由两个不同的糖形成的双糖重复序列，其中一个为己糖，另一个为己糖胺。由于双糖键及硫酸化位置的不同，导致这些氨基聚糖链的结构不同。

　　1. 硫酸软骨素 一分子葡糖醛酸与N-乙酰半乳糖胺之间形成β1-3 连接构成基本的重复单位。硫酸化位点可位于氨基团的第4或第6个位点上，分别称为硫酸软骨素-4 和硫酸软骨素-6。在两个位点上都发生硫酸化修饰的软骨素则更为常见，但有时也可见到两个位点都未发生硫酸化修饰或仅一个位点上发生硫酸化修饰的软骨素分子类型。

　　2. 硫酸皮肤素 硫酸皮肤素这种氨基聚糖分子与硫酸软骨素的分子结构是相似的，只是葡糖醛酸残基变成了艾杜糖酸残基。这种氨基聚糖分子一旦形成，可以在两个不同的位点上同时发生硫酸化修饰。糖苷键也随之变为α1-3 型。因此，含有一个或多个艾杜糖酸残基的硫酸软骨素链称为硫酸皮肤素。

　　3. 硫酸角质素 在硫酸角质素蛋白质的分子结构中，糖醛酸残基则以半乳糖基团代替。重复序列就是半乳糖基团与N-乙酰葡糖胺之间形成的β1-4连接。每一个残基上的第6个位点则发生硫酸化修饰。

　　4. 硫酸乙酰肝素 葡糖醛酸与N-乙酰葡糖胺之间形成β1-4连接。两个残基可在O-或N-位点上发生广泛的硫酸化修饰，葡糖醛酸则出现异构化。

　　5. 透明质酸 透明质酸含有为数不定的多聚体型葡糖酸与N-乙酸葡糖胺之间形成的β1-3 连接形式。

　　三、糖蛋白

　　在细胞外基质中，糖蛋白分子具有多种类型的功能性活性多肽位点结构，除了与细胞膜相应的受体蛋白分子结合以外，还与基质中其他类型的分子存在着相互作用。在矿化结缔组织中发现的细胞外基质糖蛋白分子，还与骨及牙质中的无机成分存在着相互作用。一些糖蛋白分子可以借助二硫键的形成或非共价结合，形成寡聚体形式。另外，糖蛋白基因的转录表达产物往往存在着剪切加工现象，产生一系列结构与功能十分相似的蛋白质，并

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